ADHD-Konsulent: "Broken Brains or Flawed Studies?" Svaret kan overraske.

Vores ADHD-konsulent Lasse Felsted Petersen er gået all-in, og begiver sig ned i et stort og omsiggribende rabbit-hole. Hans fokus er ADHD-diagnosen og den overordnede diskurs der dominerer på forskningsfeltet. Det han opdager, er ikke småting.

Lasses skriftsprog fortæller meget om både hans engagement og hans krøllede hjerne; han skriver præcis som han tænker, og man får en fornemmelse af et sind, der arbejder på højtryk, og som ikke tager genveje i forbindelse med viden og research. Alt dette skal tages med, når man læser hans artikel. Han er et godt eksempel på en af vores konsulenter: Dybt nysgerrig, tunet ind og fuldkommen dedikeret til det felt han brænder for, på bekostning af det perfekte komma.

Den følgende læsning er ikke for alle. Den er nørdet, anderledes og specialiseret. Den er til dig, der er nysgerrig på om der findes ankepunkter til den etablerede forskning i ADHD, og som synes det kunne være spændende at følge med én af vores konsulenter, på hans hyperfokuserede rejse.

Broken Brains or Flawed Studies?

"Genial overskrift, ikke? Desværre er det ikke mit påfund; det kunne det næsten godt have været, men kredit skal gives til Jonathan Leo og David Cohen, som i 2003 lavede et ret spændende studie, hvor de gennemgik en masse studier, der havde undersøgt neuroimaging i forhold til ADHD.

Hvorfor er det overhovedet relevant for dig og din forståelse af ADHD, at to forskere tygger sig igennem en masse studier, der kigger på hjernescanninger af folk med ADHD? Ja, det er faktisk ret relevant for dig, men lad os tage det bagefter.

Leo og Cohen kiggede på 33 studier, og overordnet set var designet på studierne mangelfuldt. En af de ting, forskerne i de forskellige studier ønskede at undersøge, var om der kunne findes en årsagssammenhæng mellem folk med ADHD og forandringer i hjernen. Dette brugte de hjernescanninger til at undersøge, og resultatet er mildest talt skræmmende.

_______________

“Of the thirty-three relevant studies summarized in Tables 1 to 5, twenty-nine included a control group of normal subjects, but only nineteen reported on the ADHD patients’ prior use of medication. These nineteen studies involved a total of 356 patients and 365 controls, and all but one study found differences between ADHD and non-ADHD children. However, in each group of studies using an imaging modality, an average of 77% of the ADHD children had prior exposure to medication. Because of this confounder, any suggestions about differences between the brains of ‘ADHD’ children and the brains of ‘normal’ children must await future studies.” – Leo og Cohen, 2003

"To their credit, the two neuroimaging studies published since the Giedd et al. (2001) review used non-medicated children. Yet, they avoided a simple and straightforward comparison between non-medicated children and appropriate controls." – Leo og Cohen, 2003.

_______________

Det, som Leo og Cohen påpeger i deres gennemgang, var, at stort set alle studierne, som sammenlignede folk med ADHD med en kontrolgruppe uden ADHD, brugte børn eller voksne med ADHD, som var medicinerede i forvejen, eller som havde været taget af deres medicin i kort tid op til de scanninger, der blev foretaget.

Leo og Cohen siger her, at når det er tilfældet, at de ikke brugte mennesker med ADHD, som ikke havde været på medicin, så var det nærmest umuligt at påvise, at de forandringer, som man fandt i studierne, ikke skyldes medicinen. Så var det, man egentlig undersøgte, faktisk, om methylphenidat forandrede hjernen. Fordi der var forandringer, kan vi så spekulere på, om de forandringer så er til det bedre, om de er midlertidige eller permanente, og om der er forskel på, om man starter med medicin i en tidlig eller sen alder. Det er dog kun refleksioner fra min side, men de er da værd at undersøge nærmere. Tilbage til gennemgangen.

Leo og Cohen påpeger også følgende:

_______________

“We are also concerned about how results are sometimes reported both in the Giedd et al. (2001) review and in the ADHD neuroimaging literature in general. For instance, in their review, Giedd et al. categorize the findings of Shaywitz et al. (1983) as ‘None,’ yet what Shaywitz et al. reported was that they found no significant differences between ADHD patients and controls. Readers of the Giedd et al. review who are trying to determine if neuroimaging researchers have found an anatomical basis for ADHD should be told if a study found no difference between ADHD patients and controls.” – Leo og Cohen, 2003

_______________

Så det, de her gør opmærksom på, er, at der i flere af studierne står, at der ikke er påvist nogen resultater i studierne. Dog skulle der mere præcist gøres opmærksom på i studierne, at det ikke var lykkedes at finde nogle forskelle mellem ADHD-patienterne og kontrolpersonerne. Dette er en ret væsentlig pointe, dels som de skriver, hvis man forsøger at redegøre for, om nogle af studierne, hvor man har brugt hjernescanninger, var lykkedes med at finde en anatomisk basis for ADHD.

_______________

“Slightly over half the papers in Giedd et al.’s (2001) review actually mention medication status of subjects; the rest do not inform readers about prior use. But most problematic is that not a single paper devotes more than a sentence (or two) to the topic. Prior medication use by ADHD subjects is virtually a ‘non-issue.’ Only one of the thirty-three studies even suggests that we actually study the effect of chronic stimulant treatment on the brain (Nasrallah et al., 1986).” – Leo og Cohen, 2003

_______________

Lige for dramatikkens skyld så lad os lige læse den her sætning en gang til:

”Prior medication use by ADHD subjects is virtually a ‘non-issue.”

Det er en stor confounder i studiedesignet. En confounder er en faktor, der kan sløre billedet mellem eksponering og udfald. Kort sagt betyder det, at hvis vi ikke tager denne ret vigtige variabel i betragtning, enten i designet af studiet eller i diskussionen, så kan vi komme til at antage noget helt forkert. Nemlig at der kan ses forandringer på nogle af scanningerne, som i virkeligheden måske skyldes brugen af methylphenidat. Og jeg siger måske, fordi det er vi heller ikke engang helt sikre på; det kan også bare være helt normale afvigelser fra den måde, hjernen er struktureret på hos de pågældende individ der bliver scannet.

Leo og Cohen konkluderer til sidst:

_______________

“Imaging research is often used to justify the medication of children diagnosed with ADHD (Barkley et al., 2002).”

_______________

Leo og Cohen henviser til et studie af Barkley, hvor han netop bruger hjernescanninger som argument for at give børn, der er diagnosticeret med ADHD, medicin. Og som vi kan se, hviler fundamentet for medicin på et meget spinkelt grundlag, hvis hovedargumentet for at give det baseres på hjernescanninger.

_______________

“A significant and oft-overlooked issue about brain imaging research concerns the distinction between normal biological variation and ‘disease.’ All measurable traits such as height, weight, activity level, or brain size, fall onto a bell-shaped curve. Where along the curve one draws the line between normal and abnormal becomes arbitrary. Cohen et al, 2003

Do 3% of school-aged children have ADHD? Or is it 7%? Or is ADHD approaching 15%, as some authors have recently suggested (Paule et al., 2000)? In a review article titled ‘Is ADHD a Valid Disorder?’, Carey points out that there is a correlation between brain function and temperament even in children who fall under the rubric of ‘normal’ (2002, pp. 3–7). If 15% of the population exhibits a particular trait, one might consider it an example of normal biological variation. Still, if researchers are inclined to consider 15% of the population as brain-diseased, then they will need to look elsewhere than the body of ADHD neuroimaging research for confirmatory evidence.” – Leo og Cohen, 2003

_______________

Det sidste, Leo og Cohen forsøger at påpege, er, at hvis så stor en procentdel af befolkningen, 3%, 7% eller 15%, estimeres at have ADHD, kan man så snakke om en sygdom, eller er ADHD-hjernen blot en normal biologisk variation? Og hvis vi ændrer den præmis for ADHD, nemlig at det blot er en normal biologisk variation, er det så nødvendigt at tage medicin for at håndtere sin ADHD?

En opdatering på Leo og Cohens studie

Leo og Cohens gennemgang af de forskellige studier blev lavet i 2003 og er efterhånden ved at være 22 år gammel. I min søgen efter noget nyere, faldt jeg over et studie som Marley et al. har lavet. Dette er noget mere tidsvarende og er fra 2018. Så lad os dykke ned i, hvad de siger. Har svaret, som Leo og Cohen gav os i 2003, ændret sig, eller er det det samme?

For ADHD-læseren, der er utålmodig i forhold til at vide svaret, så er det korte svar et rungende nej; der er faktisk ikke noget, der har ændret sig på det område overhovedet. For at sige det med Marley et al.s egne ord:

_______________

“It appears that premature conclusions regarding the neurobiological underpinning of ADHD are still being reported as hard scientific evidence. The original review by Leo and Cohen (2003) asked important questions of the neuroimaging evidence for ADHD; thus, the continued presence of the same methodological limitations and the continued lack of consistent findings in recent imaging studies is rather concerning.” – Marley et al., 2018

_______________

Marley et al. satte sig for at gå i Leo og Cohens fodspor og fandt neuroimaging-studier fra 2003 til 2015 for at se, om der kunne siges mere omkring ADHD ud fra en neuroimaging-kontekst. De fandt 62 studier, der faldt inden for de inklusionskriterier, de havde opstillet. Disse studier blev så yderligere tjekket for, om ADHD-testpersonerne tidligere var medicinerede, eller om de blot havde været medicinfri i 24/48 timer eller tre dage.

I forhold til, hvad man i de pågældende studier definerede som medicinfri, skriver Marley et al., 2018 følgende:

_______________

“However, there is no comprehensive study to date that offers an authoritative time-period after which a participant can be considered medication-free. Until then, studies claiming to include medication-free participants, based on hours of withheld medication, introduce the possibility of withdrawal symptoms as an additional problem (Leo, 2004).”

_______________

Da de anvendte disse kriterier, stod de tilbage med 14 studier. Inklusions- og eksklusionskriterierne kan ses på billedet nedenfor.

De 14 studier var desværre også meget mangelfulde. Der var flere metodiske fejl. Lad os kigge på nogle af dem her:

1. De inkluderede stor alders-variation mellem testpersonerne, hvilket kan få stor betydning, når vi kigger på børn, da der sker store hjernemæssige forandringer i den alder.

2. Få forsøgspersoner i begge grupper.

3. Stor forskel på højde og vægt på de pågældende testpersoner, igen en confounder, fordi der så er forskel på vægten og størrelsen af hjernen, kombineret med aldersforskellen.

Derudover var der det store problem, at testpersonerne med ADHD tidligere var behandlet med ADHD-medicin. Desuden var der en stor bias i forhold til det, der inden for neuroimaging-studier hedder double-dipping.

Double-dipping er en betegnelse, der bruges til at beskrive en bestemt form for cirkulær argumentation eller cirkulær inferens, der kan forekomme i neuroimaging-studier. Dette fænomen opstår, når de samme data bruges til både at identificere et mønster eller en effekt og derefter til at bekræfte eller teste hypotesen om dette mønster eller denne effekt. Dette kan føre til forvrængede eller overdrevent optimistiske resultater, da det samme datasæt i princippet bruges to gange, hvilket kan øge risikoen for falske positive resultater.

_______________

“Finally, the various subtypes of ADHD are often not explored. One would assume that, given the manifestly different presentations between the subtypes (ADHD-Combined and ADHD-Inattentive), different brain regions or systems are involved, which would require closer matching across samples. This position appears to be substantiated by Fair et al. (2013), who argued that, whilst the different subtypes possess some overlapping aspects, they also display unique patterns of atypical connectivity. However, the only study to utilize differentiated samples (ADHD-I and ADHD-combined) was Lei et al. (2014).” – Marley et al., 2018

_______________

Så Marley et al. fandt altså rigtig mange biases og metodiske fejl i de neuroimaging-studier fra 2003 til 2015. Nøjagtigt som Leo og Cohen fandt i deres gennemgang. Derfor er deres konklusion også:

“As such, the main criticism of neuroimaging studies still stands: that it is impossible to disentangle cause and effect (Leo and Cohen, 2003).”

Så i bund og grund står vi igen på et meget usikkert grundlag i forhold til spørgsmålet omkring, hvad ADHD er. Indtil nu er det ikke lykkedes os at finde en biomarkør, der koder for ADHD, og rent genetisk er der heller ikke et enkelt gen, der koder for ADHD. Meget af den forskning, der er lavet omkring ADHD, er netop baseret på hjernescanninger, fordi forskerne forgæves har forsøgt at finde en biomarkør for ADHD, et eller andet, der kan validere teorien om, at der er en dysfunktion i hjernen.

En anden vigtig ting, som Marley et al. påpeger, er:

_______________

“However, with no set image of a baseline ‘normal’ brain, what are considered volumetric abnormalities may represent individual differences, or the impact on the brain of multiple environmental variables, rather than holistic differences between populations. For example, the impact of previous drug treatments, previous inpatient status, or differences in age and/or gender, parameters which are difficult to control efficiently, have been connected to volumetric differences (Ioannidis, 2011).” – Marley et al., 2018

_______________

For at kunne påpege, at der er en forandring, bør man jo have en baseline for en normal hjerne, og der er pt. ikke defineret en baseline, som der forskningsmæssigt er konsensus omkring. Dette vanskeliggør også i den grad processen, fordi for at kunne sige, at noget er en dysfunktion eller noget, der afviger fra normalen, så skal man først have etableret en baseline for, hvad normal er.

Der er også det etiske aspekt i det her, nemlig at man pt. har brugt denne påståede dysfunktion i hjernen, som er baseret på hjernescanninger, til at validere brugen af ADHD-medicin. Dette ser jeg som dybt problematisk, specielt fordi medicin er first-line of treatment.

Så lige nu er der ikke kongruens imellem den forskningsmæssige konsensus og den kliniske praksis. Fordi vi forskningsmæssigt ikke har en biomarkør der kan validere at vi giver medicin som den primære behandling. Det er ret tankevækkende, ikke?

Tak, fordi I læste med så langt.

----------------------

Hvis du har en dybere interesse i Lasse Felsted Petersen og hans arbejde med ADHD, så tag et kig på hans blog ved navn TheBlueSpot.dk

Lasse er også stifter af ADHD-netværket ved navn ADHD RAW

----------------------

Litteraturliste:

Jonathan Leo, David Cohen, Broken Brains or Flawed Studies? – A Critical Review of ADHD Neuroimaging Research, 2003

Marley et al., 2018, Broken Brains or Flawed Studies – An Update on Leo and Cohen’s Critical Review of ADHD Neuroimaging